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Un candidato a destronar a la warfarina: dabigatran en el tratamiento de TVP - TEP.

Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism

Sam Schulman, M.D., Clive Kearon, M.D., Ajay K. Kakkar, M.D., Patrick Mismetti, M.D., Sebastian Schellong, M.D., Henry Eriksson, M.D., David Baanstra, M.Sc., Janet Schnee, M.D., and Samuel Z. Goldhaber, M.D., for the RE-COVER Study Group.
N Engl J Med 2009; 361:2342-52.


Resumen: Dr. Alejandro Lakowsky

El dabigatran es un inhibidor directo de la trombina de uso oral, con un efecto anticoagulante predecible, potente y de rápido inicio, que impide el crecimiento del trombo inhibiendo tanto la trombina unida a fibrina como la trombina libre. Ha demostrado efectividad y un adecuado perfil de seguridad en varios ensayos clínicos, incluyendo el recientemente publicado RE-LY, en donde fue comparado con warfarina en pacientes con fibrilación auricular.

El RE-COVER es un estudio diseñado como de no-inferioridad, randomizado, multicéntrico, de doble ciego y doble simulación, que comparó el tratamiento por 6 meses con dabigatran o warfarina en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) o tromboembolismo de pulmón (TEP). Fue realizado en 228 centros de 29 países, y se enrolaron 2564 pacientes entre abril de 2006 y noviembre de 2008, con TVP o TEP documentado. Se excluyeron los casos con descompensación hemodinámica o necesidad de trombolisis, pacientes con riesgo aumentado de sangrado, insuficiencia renal o hepática, expectativa de vida menor a 6 meses, embarazo o lactancia, contraindicaciones para recibir heparina o material de contraste, y necesidad de tratamiento con warfarina por otra razón.

Los pacientes se randomizaron en forma 1:1 a recibir 150 mg cada 12 horas de dabigatran vía oral (dosis fija), o warfarina en dosis ajustadas con el fin de obtener un INR de entre 2 y 3. Previamente, los pacientes recibieron al menos 5 días de tratamiento con un anticoagulante por vía parenteral, generalmente heparina no fraccionada EV o heparina de bajo peso molecular vía SC. La warfarina (o placebo de warfarina) se iniciaba el mismo día de la randomización, ajustándose las dosis mediante los resultados reales o ficticios de un coagulómetro (fase de simulación simple), mientras que el dabigatran o su correspondiente placebo era iniciado a partir del quinto día, junto con la suspensión de la anticoagulación parenteral.
Posteriormente, los pacientes recibían warfarina activa más placebo de dabigatran, o dabigatran activo más placebo de warfarina durante los siguientes seis meses (fase de doble simulación).

El punto final primario del estudio fue la incidencia a los 6 meses de TVP o TEP sintomático recurrente documentado y muerte relacionada.
Los puntos finales de seguridad incluyeron eventos hemorrágicos, síndromes coronarios agudos, otros eventos adversos y los resultados de las pruebas de función hepática.

Los 1274 pacientes asignados a dabigatran y los 1265 con warfarina mostraron características basales similares. El INR se mantuvo en rango terapéutico en el grupo warfarina en el 60% del tiempo (53% en el primer mes), lo cual se considera un adecuado control.
El punto final primario fue confirmado por un comité de eventos en el 2,4% de los pacientes del grupo dabigatran y en el 2,1% del grupo warfarina; razón de riesgo para dabigatran 1,1 (IC 95%: 0,65-1,84, p= no significativa), demostrándose no inferioridad de la droga en estudio. No se observaron diferencias de eficacia en varios subgrupos de pacientes predeterminados.
Con respecto a la seguridad, se registró un 1,6% de sangrado mayor en el grupo dabigatran, y un 1,9% en el grupo warfarina, sin diferencias significativas, y menores episodios de sangrado de cualquier tipo con dabigatran (16,1% vs. 21,9%, razón de riesgo 0,71, IC 95% 0,59-0,85). El número de muertes, síndromes coronarios agudos, y resultados anormales en las pruebas de función hepática no mostraron diferencias entre los dos grupos. Un 9% de los pacientes con dabigatran y un 6,8% con warfarina debieron suspender el tratamiento debido a efectos adversos (p= 0,05), siendo la dispepsia (en un 3% de los casos) significativamente mayor con dabigatran.

En la discusión, los investigadores remarcan que al igual que en el estudio RE-LY, la tasa de sangrado con dabigatran fue igual o menor que con warfarina (iguales sangrados mayores, y menos sangrados menores). El hecho de que se verificaran menos episodios de sangrado total es alentador, debido a que estos cuadros hemorrágicos, aunque en muchos casos menores, pueden ser clínicamente relevantes, son costosos y prolongan la internación, y son la causa principal de incomodidad para los pacientes medicados con anticoagulantes orales a largo plazo.

Por otra parte, no hubo evidencia de hepatotoxicidad, lo cual sí había ocurrido con otro inhibidor directo de la trombina, el ximelagatran (el cual también había demostrado no inferioridad con warfarina en el tratamiento de TVP y similar tasa de sangrado). El ximelagatran debió ser retirado del mercado.

Como conclusión, el presente estudio demostró que el dabigatran a dosis fijas por vía oral es al menos tan efectivo como la warfarina para el tratamiento de la TVP o el TEP, con un adecuado perfil de seguridad.