¡Algo para lo que no sirven las estatinas! Resultados negativos del ASTRONOMER con rosuvastatina en estenosis aórtica.

Effects of Lipid Lowering With Rosuvastatin on Progression of Aortic Stenosis.
Results of the Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin (ASTRONOMER) Trial

Kwan Leung Chan, Koon Teo, Jean G Dumesnil, Andy Ni, James Tam.
Circulation 2010; 121: 306-314.

Resumen: Dr. Pablo Roura.

La estenosis áortica (EA) es una valvulopatía frecuente, cuya prevalencia se incrementa con la edad. Se ha especulado con la posibilidad de mejorar la evolución de los individuos afectados, limitando la progresión de formas leves o moderadas, hacia aquellas severas de afección valvular.
En este sentido, la EA ha sido considerada, durante mucho tiempo, una enfermedad degenerativa. Estudios recientes demuestran que en su desarrollo está involucrado un proceso activo, con ciertas similitudes a de la arterioesclerosis. En el proceso de EA participan múltiples eventos, como el depósito lipídico, fenómenos de oxidación, inflamación, fibrosis, calcificación y formación ósea. En modelos animales, la hipercolesterolemia ha demostrado potenciar muchos de estos eventos, los cuales pueden ser prevenidos mediante la reducción de los valores de colesterol con atorvastatina o mediante modificación genética. Si bien algunos estudios retrospectivos han reportado que el uso de estatinas ha sido capaz de retardar la progresión de la EA, esto no ha podido ser reproducido por otros trabajos. Una posibilidad, es que los pacientes incluidos en estos reportes estuviesen en un estadio avanzado de afección y calcificación valvular, no pasible de beneficiarse con el tratamiento hipolipemiante.
El objetivo primario del ASTRONOMER fue evaluar el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo, con rosuvastatina, en la progresión de la EA leve a moderada asintomática. El objetivo secundario, fue definir el impacto de este tratamiento en eventos adversos vinculados a la EA, incluyendo mortalidad cardíaca y cirugía de reemplazo valvular aórtico.
Este estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, incluyó pacientes de entre 18 y 82 años de edad con EA leve a moderada (velocidad aórtica entre 2,5 y 4,0 metros/segundo). Se excluyeron los pacientes con indicación clínica de recibir estatinas, como aquellos con enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular cerebral o diabéticos.
Entre diciembre de 2002 y diciembre de 2005, 269 pacientes fueron randomizados a rosuvastatina 40 mg/día o a placebo, y seguidos durante una media de 3,5 años. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en lo que respecta a sus características basales, la edad promedio fue de 58 años, el 60% fueron de sexo masculino y más del 95% de raza blanca. La velocidad transvalvular aórtica basal fue de 3,18 ± 0,42 m/s y los gradientes pico y medio fueron 41,2 ± 11 y 22,8 ± 7,6 mmHg, respectivamente. El área valvular aórtica fue de 1,49 cm² en el grupo rosuvastatina y de 1,56 cm² en el grupo placebo. El 49% de los pacientes eran portadores de una válvula aórtica bicúspide.
Durante el tratamiento, los valores de LDL-Colesterol no se modificaron en el grupo placebo, mientras que se observó una disminución del 54% en los pacientes que recibieron rosuvastatina. En lo que respecta al seguimiento ecocardiográfico, no hubo diferencias entre ambos grupos cuando se analizó la progresión de la EA. La disminución anual del área valvular aórtica fue de 0,08 ± 0,21 cm² (placebo) vs 0,07 ± 0,15 cm² (rosuvastatina); el incremento anual del gradiente aórtico pico fue de 6,1 mmHg vs 6,3 mmHg y el del gradiente medio de 3,9 mmHg vs 3,8 mmHg, todos con p = NS. Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en relación a la tasa de eventos observados durante el seguimiento. El análisis de subgrupos reveló que no hubo diferencias en términos de velocidad de progresión entre pacientes con válvula aórtica bicúspide versus tricúspide. Los únicos predictores en este sentido, fueron la edad avanzada (>58 años) y la calcificación valvular aórtica moderada a severa en el ecocardiograma basal. Un total de 55 pacientes requirió reemplazo valvular aórtico durante el seguimiento, 27 del grupo placebo y 28 del grupo rosuvastatina. Dentro de los efectos adversos observados, las mialgias fueron las más frecuentes, aunque ningún caso de rabdomiolisis fue reportado.
En la discusión, los autores resaltan el hecho de que a pesar de datos conflictivos en estudios previos, en relación a la capacidad de las estatinas para impactar en la progresión de la EA, los resultados del ASTRONOMER confirman y amplían aquellos reportados en los estudios SALTIRE y SEAS. Teniendo en cuenta que los únicos predictores de progresión más acelerada de la EA fueron la edad y la severidad de la calcificación valvular, sugieren la necesidad de un seguimiento más estrecho en estos subgrupos de pacientes.
Conclusión: el tratamiento con rosuvastatina 40 mg no redujo la progresión de la EA en pacientes con AO leve a moderada; por lo tanto no debe ser utilizada con el sólo propósito de disminuir la progresión de la EA.



Comentario:

Considerando los estudios prospectivos previos (SALTIRE, RAAVE, SEAS) que evaluaron el efecto de las estatinas en retardar la evolución de la EA, el ASTRONOMER tiene dos virtudes: por un lado incluir una importante proporción (49%) de pacientes con válvula aórtica bicúspide, con lo cual no sorprende que sean una década más jóvenes, y por el otro, considerar puntos finales clínicos y no sólo variables ecocardiográficas de progresión. De esta manera, sus conclusiones adquieren relevancia en la práctica cotidiana. También, y de la misma forma planteada en el estudio SEAS, pero no así en el SALTIRE y RAAVE, se excluyeron a aquellos pacientes con indicación formal de estatinas, de manera tal de intentar definir si existe una subpoblación de enfermos en los cuales debamos indicar el tratamiento por el sólo hecho de tener diagnóstico de EA. El RAAVE trial, el único en reportar resultados positivos, tiene la gran desventaja de no ser ni doble ciego ni randomizado, y llama también la atención el impacto del tratamiento, siendo la EA moderada a severa (velocidad 3,36 m/seg) y con una media de seguimiento de tan sólo 18 meses. En base a la evidencia de la que disponemos, surge como obvia la siguiente pregunta: ¿podemos cerrar el capítulo de estatinas y EA?. Una de las consideraciones principales respecto del SALTIRE y el RAAVE (además de incluir pacientes a los cuales hoy les daríamos estatinas por otras razones), es que incluyeron casos con formas avanzadas de EA. Si bien el SEAS y el ASTRONOMER intentaron salvar este punto y se centraron en pacientes con EA leve a moderada, la población impresiona estar más cerca de ser moderada que leve (velocidad aórtica 3,09 m/seg en el SEAS y 3,18 m/seg en el ASTRONOMER). Esto está avalado por el llamativo dato de haber requerido reemplazo valvular aórtico en casi el 30% de la población (con sólo 5% de necesidad de revascularización miocárdica asociada), teniendo una media de seguimiento de sólo 3,5 años. Al momento actual, y por lo menos en las poblaciones evaluadas en los estudios referidos (fundamentalmente EA moderada a severa), no contamos con evidencia de peso para indicar estatinas en los pacientes con EA con la intención de retardar su progresión. Su utilidad en formas más precoces de enfermedad no ha sido investigada aún.

Dr. Pablo Roura.