Por la Dra. Rafaela Pinto Reyes | Consejo de Cardiología Clínica y Terapéutica “Dr. Tiburcio Padilla”
Impact of immature platelets on platelet response to ticagrelor and prasugrel in patients with acute coronary syndrome
Bernlochner I., Goedel A., Plischke C., et al.
doi:10.1093/eurheartj/ehv366
Resumen
Es sabido el rol central que juegan las plaquetas en la hemostasia y la aterotrombosis. Luego del proceso de diferenciación y maduración en la médula ósea de su progenitor nucleado, el megacariocito, las plaquetas recientemente formadas entran en sangre periférica. Estas plaquetas inmaduras o reticuladas (PR) presentan ciertas características morfológicas y funcionales que las diferencian de las plaquetas maduras circulantes, ya que al ser de mayor tamaño, con alto contenido de RNAm -de allí el nombre de plaquetas reticuladas- y de una alta reactividad, tienen un mayor potencial protrombótico.
En condiciones normales, aproximadamente un 12% de las plaquetas circulantes son PR. Pero este porcentaje se incrementa durante determinadas situaciones clínicas, tales como la diabetes, cuadros de estrés intenso, y en casos de trombosis o alto consumo plaquetario (como el síndrome coronario agudo), conduciendo a hiperestimulación medular. Es decir, que a mayor recambio (“turn over”) plaquetario, a fin de mantener un recuento celular normal, aumenta el porcentaje de PR en sangre periférica.
Con el objetivo de prevenir las complicaciones trombóticas en pacientes con SCA, en quienes se plantea una estrategia terapéutica intervencionista, las guías actuales recomiendan el tratamiento antiplaquetario dual con aspirina y uno de los nuevos inhibidores P2Y12, ticagrelor o prasugrel.
El prasugrel es una prodroga que se administra cada 24 horas y su metabolito activo, el cual se une irreversiblemente a las plaquetas, tiene una vida media de eliminación de 7.5 horas. Teniendo en cuenta que cerca de cien billones de plaquetas nuevas deben ser producidas diariamente para mantener un recuento suficiente de plaquetas, y que este recambio de plaquetas se incrementa aún más en pacientes con SCA, un enorme número de receptores P2Y12 en la superficie de las PR no son inhibidos, si estas son producidas entre las dos y cuatro horas posteriores a la ingesta del fármaco, hasta que el paciente no reciba su nueva dosis de prasugrel. Esto es debido a la unión irreversible del prasugrel con su receptor diana, lo cual produce que a las pocas horas de la toma del fármaco desaparezca todo metabolito de la droga libre disponible para actuar, dado que todas sus moléculas están unidas a receptores P2Y12.
El ticagrelor, en cambio, es una droga activa que no requiere activación metabólica, y es un antagonista reversible no competitivo del receptor P2Y12 plaquetario. Estas propiedades permiten la circulación continua de moléculas libres del fármaco en sangre periférica, que a diferencia de las tienopiridinas, inhiben los receptores P2Y12 tanto de las plaquetas viejas como de las nuevas. En otras palabras, el ticagrelor aseguraría concentraciones plasmáticas adecuadas de droga libre para alcanzar una inhibición persistente del receptor P2Y12 durante 24 horas, al producir un antagonismo reversible y dinámico que permite la unión y desunión de la droga con el receptor.
El presente trabajo fue diseñado para comparar en forma prospectiva la relación existente entre agregación plaquetaria y PR en pacientes tratados con ticagrelor versus prasugrel. Entre septiembre de 2013 y agosto 2014 todos los pacientes enrolados en el estudio ISAR-REACT 5 fueron consecutivamente estudiados para ser incluidos en este subestudio. A los 124 pacientes con SCA con tratamiento intervencionista, se los asignó en forma aleatoria a recibir prasugrel o ticagrelor, con una dosis de carga previa al procedimiento endovascular y una dosis de mantenimiento de 12 meses junto con aspirina.
La presentación clínica del SCA fue similar entre ambos grupos, con un número relevante de pacientes con SCA con elevación del ST (SCAEST) (48.4% en el grupo ticagrelor y 37.1% en el grupo prasugrel). Asimismo, este grupo de pacientes presentó valores de agregación plaquetaria significativamente mayores cuando se lo comparó con pacientes que presentaban SCA sin elevación del ST.
La fracción de PR no difirió significativamente entre ambos grupos.
Para evaluar más en profundidad la activación plaquetaria en PR versus plaquetas maduras, se midió en ambos grupos la expresión de la P-selectina plaquetaria luego de la estimulación con adenosina trifosfato (ADP). Se observó que durante el tratamiento de mantenimiento las PR expresaron mayor P-selectina en respuesta al ADP al final del intervalo entre dosis (1 hora antes de la siguiente toma) comparado con la medición a las 2 horas posteriores a la ingesta en el grupo prasugrel (26.3% vs 11.9%), pero no en el grupo ticagrelor (13.5% vs. 9.4%, p=NS). En este sentido, se observó que luego de 18 -19 horas de administrada la dosis de carga, la agregación plaquetaria residual inducida por ADP se relacionó con el porcentaje o fracción de PR en los pacientes del grupo prasugrel, pero no en el grupo ticagrelor.
Este es el primer estudio que evalúa en forma prospectiva el rol de las PR y su influencia sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP en pacientes con SCA. El trabajo confirma y extiende la evidencia previa al establecer un vínculo entre las PR y la respuesta plaquetaria a los inhibidores del receptor P2Y12, como prasugrel y ticagrelor.
El principal hallazgo de este estudio es que la reactividad plaquetaria se correlaciona significativamente con la fracción inmadura de plaquetas en pacientes que recibieron prasugrel, pero no en aquellos a los que se les administró ticagrelor, demostrando una mayor capacidad de los inhibidores reversibles del receptor P2Y12 en antagonizar a las plaquetas inmaduras que las tienopiridinas (inhibidores irreversibles). En pacientes con alto recambio (turn over) plaquetario y una alta fracción de PR, esta diferencia podría ser importante.
Una consecuencia negativa del mecanismo de acción del ticagrelor (unión reversible, inhibición de las plaquetas nuevas y viejas por permanencia de moléculas activas libres en plasma las 24 horas) es que las transfusiones de plaquetas no son efectivas para tratar un sangrado grave, porque estas plaquetas son inhibidas por la droga apenas ingresan a la sangre.
Un régimen de dosificación a mayor frecuencia, por ejemplo cada 12 horas, mejoraría el alcance y duración de la inhibición plaquetaria.
Al igual que lo que ocurre con las tienopiridinas, la eficacia antiplaquetaria de bajas dosis de aspirina, la cual tiene una vida media corta y produce una inhibición irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria, ha demostrado ser influenciada por la fracción de PR, especialmente en pacientes con alto recambio plaquetario, lo que sugeriría también que una única dosis diaria de aspirina no sería suficiente para mantener una antiagregación efectiva de 24 horas.
Los resultados de este subestudio permitirían interpretar mejor los resultados negativos del estudio CURRENT-OASIS 7, en el cual al aumentar la dosis diaria de aspirina en pacientes con SCA no se demostró beneficio clínico, especulándose que tal vez hubiera sido mejor administrar aspirina 100 mg cada 12 horas que 325 mg en una sola toma. Todavía no se puede decir si esta diferente inhibición del receptor P2Y12 producida por el ticagrelor confiere alguna ventaja clínica por sobre el prasugrel en este tipo de pacientes; para ello restan por ver los resultados del estudio principal ISAR-REACT 5.
