Antes de comenzar quiero agradecer la invitación de la Sociedad Argentina de Cardiología para participar en esta entrevista.

1.  ¿Cuál es la epidemiología de la insuficiencia cardíaca, en especial en la Argentina?

La epidemiología de una enfermedad dependerá de los criterios utilizados para su diagnóstico. En este caso debemos entender que la insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico, que puede acompañarse tanto de disfunción sistólica como diastólica del ventrículo izquierdo. Estos términos, si bien son superponibles, no tiene el miso significado. La prevalencia de insuficiencia cardíaca en USA y Europa varía entre 1% entre 50-60 años hasta 10% en mayores de 70. Esta prevalencia aumentó en los últimos años debido al aumento de personas ancianas, al mejor manejo de pacientes con infarto de miocardio e hipertensión arterial, así como al advenimiento de nuevas opciones terapéuticas. Por otro lado la prevalencia de disfunción sistólica del VI es al menos el doble. La incidencia aumenta también con la edad y alcanza 1% por año en sujetos mayores de 65 años. El fallo cardíaco es frecuentemente presentado con una estadística impactante de 5 millones de individuos afectados en Estados Unidos, 465.000 nuevos casos y 1 millón de hospitalizaciones anuales. La IC es responsable de 5 al 7% de todas las admisiones a un hospital general, con un porcentaje de readmisiones a 6 meses de 16 al 58%. La mortalidad anual difiere si se analizan estudios recientes de intervención con drogas o de grandes cohortes no seleccionadas, desde 9-36% en los primeros hasta 40-50% en los segundos.

En nuestro país existen pocos datos epidemiológicos relacionados a este tema, sin embargo se estima que medio millón de argentinos padecen algún grado de insuficiencia cardíaca. Una encuesta realizada entre individuos que consultan a un centro cardiológico estimó una prevalencia de 16.9%. Constituye el 20% de las internaciones en Unidades Coronarias, con una mortalidad de 12% en 1992 y 10% en 1999. En los Registros CONAREC VI y XII, en un intervalo de 6 años la mortalidad durante la hospitalización permaneció alrededor del 4.6%.

2.  En orden de frecuencia, ¿cuáles son las causas que llevan a la insuficiencia cardíaca? ¿Comparten un mecanismo final común?

La cardiopatía isquémica es considerada la principal causa de insuficiencia cardíaca, especialmente en países desarrollados, siendo responsable en el 60-70% cuando se analizan los datos extraídos de los grandes ensayos clínicos randomizados. Sin embargo esta proporción es menor en otras regiones como España, y Latinoamérica donde, en estudios observacionales, la cifra es inferior al 45%. Si bien estas diferencias pueden deberse a las características distintivas de cada estudio, también reflejan una situación y metodología de estudio diferente. Llamativamente, por ejemplo la proporción de hipertensión arterial es muy semejante en la mayoría de los reportes, sin embargo el término miocardiopatía hipertensiva es usado casi exclusivamente en registros observacionales, pero no en los ensayos clínicos. Además, posicionándola en tercer lugar, las valvulopatías son habitualmente excluidas en los mega-estudios, pero son una causa frecuente de IC. Las miocardiopatías idiopáticas tienen una prevalencia variable, que depende no sólo de la definición, sino de la profundidad con la cuál se busca un origen. La miocardiopatía chagásica presenta una epidemiología interesante, que debe ser analizada con precaución. De acuerdo a las estimaciones realizadas por expertos en enfermedad de Chagas, la prevalencia debería ser de 15% entre pacientes con IC; sin embargo, en los registros nacionales menos del 6% poseen esta etiología. En nuestro centro evaluamos si la determinación rutinaria de serología de Chagas podía contestar esta discrepancia. Entre 172 pacientes el empleo sistemático de esta estrategia incremento la prevalencia de seropositivos desde 2.6 al 14%. Sin embargo, los seropositivos eran muy similares en sus características con los seronegativos en términos clínicos ecocardiográficos y epidemiológicos, sugiriendo que en muchos casos la Enfermedad de Chagas podría ser una comorbilidad y no la causa específica de la IC.

3.  ¿Cual es el rol de la apoptosis y la necrosis miocítica en la génesis y progresión de la insuficiencia cardíaca? ¿Cuál es la diferencia entre ambas?

La apoptosis constituye una forma programada de muerte celular regulada a través de una serie de eventos bioquímicos y moleculares dependientes de energía, ejecutados bajo control genético. Las diferencias con la necrosis (pérdida accidental de células) se basan en la ocurrencia de reducción del volumen celular, condensación de la cromatina nuclear y que se detecta en células aisladas sin fenómeno inflamatorio. La evidencia de apoptosis en pacientes con fallo cardíaco derivó en la tesis que la pérdida continua de miocitos es el mecanismo de progresión de este cuadro. A pesar de ello existen algunas dudas relacionadas a la importancia del proceso. En primer lugar, si es un fenómeno primario o secundario en la IC, actuando como causa o consecuencia de la progresión. El porcentaje de células apoptóticas detectadas en el fallo cardíaco varía entre 0.2 y 35.5%; asumiendo que una tasa tan baja de 0.2% por día está presente, considerando que el proceso es detectable solamente por 24 horas, un efecto sostenido durante un año resultaría en la pérdida de un 50% de células miocárdicas sin poder regenerativo. En segundo lugar si el fenómeno está presente, cual es el rol en el pronóstico o en el tratamiento es desconocido.

Por el contrario, la necrosis es la forma más común de muerte celular y ocurre debido a diferentes condiciones reconocidas como causa de IC. El infarto de miocardio, es el paradigma del proceso de necrosis, aunque no es el único. Independiente del proceso inicial de pérdida de células miocárdicas, pero particularmente luego de un infarto, se desencadena un proceso conocido como remodelamiento ventricular, el cual es frecuentemente el nexo fisiopatológico con la progresión a la insuficiencia cardíaca.

4.  ¿Que importancia tienen los mediadores inflamatorios en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca?

La insuficiencia cardíaca es un síndrome complejo con múltiples etiologías que afecta a otros sistemas además del cardiovascular, como el músculo-esquelético, renal, neuroendocrino e inmunológico. El inmune es habitualmente un mecanismo de defensa del organismo y está constituido por varios componentes que interactúan en forma compleja; los relacionados particularmente con el fallo cardíaco son: citokinas, moléculas de adhesión, autoanticuerpos, óxido nítrico y endotelinas. En situaciones normales la respuesta inflamatoria puede ser protectora ante una injuria cardíaca, sin embargo en estados avanzados representan una respuesta anormal. Ha sido reportado el incremento de varios de estos mediadores en IC, así como su relación con el pronóstico. Por ejemplo, el TNF a (caquectina) está elevado en pacientes con formas severas de fallo cardíaco, puede ser producida por el miocardio, donde favorece el remodelamiento ventricular y ejerce un inotropismo negativo. Otras dos citokinas que están relacionadas con la IC son las interleukinas IL-1 y 6. La IL-1 tiene un efecto depresor sobre la contractilidad miocárdica, la IL-6 está elevada en pacientes con fallo cardíaco asociándose con peor clase funcional y menor fracción de eyección

5.  ¿Cómo se puede estratificar el riesgo en un paciente con insuficiencia cardíaca crónica?

La estratificación de riesgo de la ICC es compleja, ya que han sido reportados numerosos marcadores disponibles, desde los demográficos y clínicos, pasando por los bioquímicos hasta los obtenidos en cada uno de los métodos complementarios.

Los niveles de norepinefrina plasmática, como marcador de activación neurohumoral es uno de los más importantes. Sin embargo otros indicadores relacionados como los péptidos natriuréticos y la natremia deben ser tenidos en cuenta. Otro potente predictor a largo plazo es la función ventricular, aunque se debe remarcar que actualmente no existen diferencias en la supervivencia entre pacientes con IC y función ventricular preservada comparados con aquellos con deterioro de la función. La evaluación de la capacidad funcional, por medio de la clase funcional de la New York Heart Association es un método eficaz, pero no exento de subjetividad; esto puede ser más precisamente valorado por medio del consumo miocárdico de oxígeno. De los parámetros demográficos la edad es un fuerte predictor de la evolución, así como la presencia de arritmias ventriculares se asocian con menor sobrevida.

Es importante remarcar que la estratificación de riesgo debe hacerse con la utilización de múltiples indicadores, pero que debe ser también dinámica, ya que la condición de un sujeto cambia frente a diferentes situaciones clínicas, y la categorización rígida en un riesgo determinado puede motivar la selección de una conducta errónea.

6.  ¿Qué valor tiene el Péptido Natriurético (BNP) en la insuficiencia cardíaca congestiva?

Los péptidos natriuréticos son una familia de péptidos con funciones principalmente vasodilatadora y natriurética. Los más conocidos son el péptido natriurético auricular (ANP) y el cerebral (BNP), pero también han sido descubiertos otros como el CNP, DNP y urodilatin. A partir de una molécula precursora, el proBNP es clivado en los miocitos en BNP (la hormona activa) y en una porción amino terminal, el NT-ProBNP, biológicamente inactiva. Las principales diferencias entre ellos son: la vida media (BNP 20 minutos, NT-ProBNP 120 minutos), estabilidad en la muestra (4-24 hs para el BNP, hasta 4 meses a –20º para NT-ProBNP), mayor relación del NT-ProBNP con la edad y función renal, y diferentes puntos de corte (BNP 100 pg/mL, NT-ProBNP 125 pg/mL para menores de 75 años y 450 para mayores) Ambos brindan una amplia gama de utilidades en la insuficiencia cardíaca (ver recuadro).

Particularmente, el mayor interés se centra en su empleo como herramienta diagnóstica en pacientes que consultan por disnea, en la estratificación de riesgo, y en el monitoreo de individuos con IC “estable”. Esto último permitiría optimizar el tratamiento, e identificar a aquellos que permanecen en riesgo de evolución adversa.

7.  ¿Cuales son las bases fisiopatológicas para el uso de beta bloqueantes en la insuficiencia cardíaca?

El sistema nervioso simpático, junto a otros sistemas neurohumorales tales como el sistema renina-angiotensina-aldosterona, cumple un rol fundamental en el amplio espectro de las enfermedades cardiovasculares, que empiezan desde la presencia de factores de riesgo, transcurre a través de manifestaciones como la cardiopatía isquémica, y desemboca en el fallo cardíaco progresivo. Si bien inicialmente representa un mecanismo compensador dirigido a mantener la homeostasis, deriva finalmente en la generación de diversos efectos deletéreos. Entre ellos provoca disminución de los receptores beta a nivel miocárdico, con disfunción y pérdida de miocitos así como fibrosis. Esto genera un efecto adverso en el remodelado del ventrículo, con deterioro progresivo de la función sistólica, perpetuándose así el círculo vicioso. Los betabloqueantes pueden contrabalancear estos efectos a través de la reducción de neurohormonas circulantes y reversión del remodelado, con incremento de la fracción de eyección. Estas bases fisiopatológicas han sido avaladas por numeroso estudios multicéntricos que han demostrado en más de 20000 pacientes mejoría en la función cardíaca, remodelamiento ventricular y en los síntomas, con efecto sobre músculo hibernado e isquémico, así como en casos de etiología no isquémica, con un descenso de la mortalidad total de 30-40%, descenso en el riesgo combinado de muerte u hospitalizaciones del 25-30%, en pacientes recibiendo IECA, independientemente de la edad, sexo, raza y severidad del cuadro clínico. Además reducen la frecuencia cardíaca y la presión arterial, disminuyen las arritmias supra y ventriculares y son anti-isquémicos.

8.  ¿Los resultados clínicos obtenidos con beta bloqueantes pueden ser extrapolados a cualquiera de ellos? De no ser así cual sería la explicación fisiopatológica?

El beneficio de los betabloqueantes en la IC ha sido demostrado con tres drogas: succinato de metoprolol, bisoprolol y carvedilol, los dos primeros beta-selectivos y el último con efectos sobre los receptores alfa (con efectos protectores a nivel renal) y otras propiedades auxiliares como antioxidante, antiproliferativo y antiapoptótico. Sin embargo, debemos recordar que sólo el bucindolol, con actividad simpaticomimética intrínseca, no ha tenido el mismo impacto, por lo cual no debería ser empleado para el tratamiento de estos pacientes. Probablemente el punto más importante a discutir en la actualidad es si debiésemos elegir un betabloqueante cardioselectivo o uno con efecto bloqueante adrenérgico total. Esta discusión se basa en las diferencias farmacológicas entre estas drogas, y ha sido recientemente evaluada en el estudio COMET. Este estudio comparó el empleo de un betabloqueante cardioselectivo, como el tartrato de metoprolol con otro de amplio espectro como el carvedilol en más de 3000 pacientes con ICC. Más allá de las discusiones generadas en la formulación empleada del metoprolol, en las dosis utilizadas, en la farmacocinética de ambas drogas, y en los efectos diferenciados sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial hallada entre ellos, este estudio demostró que el tratamiento a largo plazo con carvedilol se asoció con una reducción del 17% en la mortalidad comparado con el metoprolol. En nuestro medio, significaría que el betabloqueante de elección en el manejo de la ICC es el carvedilol.

9.  ¿Porqué bloquear el sistema renina-angiotensina en la insuficiencia cardíaca?

Como ya hemos comentado, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, junto al sistema nervioso simpático, cumple un rol fundamental en el continuo de las enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores de la enzima de conversión son vasodilatadores arteriovenosos, disminuyen así las presiones de aurícula derecha, capilar pulmonar y de fin de diástole del VI; reducen también la resistencia vascular sistémica y la presión arterial. No poseen efectos sobre la contractilidad en forma directa, pero aumentan el gasto cardíaco y la tolerancia al ejercicio, disminuyen el consumo de oxígeno miocárdico y favorecen el incremento del flujo renal, coronario y cerebral. Estas drogas inhiben el remodelamiento post-infarto y modifican la progresión del fallo cardíaco crónico. Su efecto está avalado por ensayos clínicos que incluyen más de 12763 pacientes con disfunción del VI o IC, incluyendo postinfarto y aproximadamente 7000 pacientes exclusivamente con IC, demostrando mejoría en la función cardíaca, síntomas y estado clínico, reducción del 20-25% de la mortalidad por todas las causas así como del riesgo combinado de muerte u hospitalización en un 20-25%. Esta utilidad es independiente de edad, sexo, uso de aspirina, betabloqueantes y diuréticos.

10. A la luz de la evidencia existente, ¿es lo mismo utilizar IECA que ARA II para tratar pacientes con insuficiencia cardíaca?

Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA) poseen efectos hemodinámicos, neurohumorales y clínicos similares a IECA, pero con mejor tolerancia y menos efectos secundarios. Para responder a esta pregunta es importante conocer un metaanálisis de 12469 pacientes incluidos en estudios con ambas drogas. En el mismo se reportó que el efecto de los ARA II mostró una tendencia no significativa en reducir mortalidad (0.68, 0.38-1.22) y hospitalización (0.67, 0.29-1.51) en enfermos que no reciben IECA; no se observaron diferencias comparado con los tratados con IECA en mortalidad (1.09, 0.92-1.29) u hospitalización (0.95, 0.80-1.13), finalmente el uso combinado fue superior en reducir las hospitalizaciones (0.74, 0.64-0.86) pero no la mortalidad (1.04, 0.91-1.2). Es decir, la recomendación en todas las guías de manejo de la IC es utilizar los IECA como droga de primera línea y reservar los ARA II para aquellos casos con intolerancia a IECA por efectos adversos, o como una droga adicional para reducir las admisiones hospitalarias, particularmente en pacientes que no reciben betabloqueantes.

11. El beneficio evidenciado con la aldosterona en el estudio Rales, en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, ¿se puede extrapolar a otras poblaciones? ¿Qué experiencia existe con Eplerenone?

Es interesante mencionar, de acuerdo al cúmulo de evidencias disponibles, que el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona es efectivo a través de la acción de varias drogas, como los betabloqueantes e IECA, en diferentes momentos de la cascada, en forma sinérgica. A pesar de ello ha sido reconocido que existe una producción adicional de aldosterona, conocida como escape de aldosterona, el cual no es totalmente bloqueado por los IECA y ARA. Esta fue la base racional del estudio RALES, que demostró que dosis bajas de espironolactona redujeron 30% la mortalidad, disminuyeron las admisiones al hospital y mejoraron la clase funcional al ser adicionadas a la terapia estándard (diuréticos, digoxina, IECA y, en una minoría de casos, beta-bloqueantes) en pacientes con IC severa (clase III - IV). Sin embargo, debemos reconocer que no existe evidencia del beneficio de esta terapéutica en poblaciones de menor riesgo, es decir clase funcional I-II y mayor FE. A pesar de ello existe una tendencia a indicarlos en estos pacientes. Es importante tener en cuenta que esta droga no está exenta de dos efecto colaterales importantes: hiperkalemia y empeoramiento de la función, renal, y esto quedó remarcado por un reporte reciente de un estudio poblacional donde se evidenció un incremento en las tasas de hospitalizaciones por hiperkalemia luego de la publicación de este estudio. Por ello es recomendable su utilización bajo un estricto control de estos parámetros.

Un elemento a favor del antagonismo de la aldosterona en una población diferente, como es los casos con insuficiencia cardíaca o disfunción del VI en el post-infarto, ha sido la publicación del estudio EPHESUS, el cual demostró que la eplerenona, un antagonista de la aldosterona con alta afinidad por el receptor mineralocorticoideo y baja afinidad por los receptores estrogénicos y de progesterona, se asoció con una reducción en la mortalidad total, cardiovascular y muerte súbita, así como en las hospitalizaciones por IC, comparado con placebo. Esta droga tiene menor incidencia de los efectos adversos de la espironolactona, ginecomastia, impotencia e hiperkalemia.

12.  Cuando nos referimos a insuficiencia cardíaca descompensada, ¿de qué cuadros estamos hablando? Cual es su epidemiología actual?

La insuficiencia cardíaca descompensada/aguda (ICD) representa una situación clínica que ocurre con elevada frecuencia en pacientes con IC, y que habitualmente genera la consulta a los servicios de emergencias, requiriendo en muchos de los casos, la admisión al hospital. La presentación clínica puede ser clasificada en: 1-Fallo cardíaco agudo, como el que ocurre durante un infarto de miocardio o en una disfunción valvular aguda; 2-Insuficiencia avanzada, refractaria al tratamiento habitual, la cual requiere hospitalizaciones frecuentes, y finalmente el cuadro que representa casi el 90% de todos los casos, 3-Empeoramiento de la insuficiencia cardíaca crónica. En mayor o menor medida, el espectro clínico al ingreso incluye 90% con evidencias de sobrecarga hídrica (congestión), con una prevalencia de edema agudo de pulmón del 10-25%, 10% de casos con hipoperfusión, con menos de 5% de shock; hasta 30% de los pacientes tienen una FE conservada.

En la actualidad, los datos epidemiológicos disponibles demuestran una reducción de la mortalidad intrahospitalaria de 40% en la última década, alrededor de 5%, con una estadía hospitalaria de 5-6 días, 30% menor que 10 años atrás. Sin embargo, algunos aspectos negativos permanecen, como una elevada tasa de rehospitalización a 6-12 meses, y una mortalidad de hasta 10% al mes y 40% al año. En la Argentina, los datos son variables, probablemente dependientes de las características poblacionales, pero varía de 4.7 a 12% en estudios multicéntricos, siendo alrededor de 2% en nuestra institución. En la siguiente tabla, podemos observar las características epidemiológicas y la mortalidad de diferentes registros argentinos, comparados con el mayor Registro de ICD, realizado en USA, conocido como ADHERE Registry.

13.  ¿En que difiere la estratificación de riesgo en enfermos hospitalizados por IC descompensada?

La estratificación de riesgo en la ICD no difiere sustancialmente de la utilizada en ICC. Sin embargo, la comprensión de la fisiopatología compleja de esta condición, nos permitirá reconocer los marcadores de riesgo.

El sustrato fisiopatológico involucra un círculo vicioso habitual del fallo cardíaco con disfunción miocárdica, remodelado ventricular y activación de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona, neurohumorales e inflamatorios. Sobre él actúan un abanico de diferentes condiciones que involucran factores ambientales, socioculturales, nuevos eventos, como isquemia y arritmias, exacerbación de defectos existentes (hipertensión y diabetes), y la presencia de co-morbilidades como anemia, fallo renal, EPOC e infecciones. Estos procesos, en forma aislada o combinada, mueven el sustrato basal a los mecanismos básicos de la descompensación, con aumento del estrés parietal, alteraciones hemodinámicas, retención hidrosalina, isquemia subendocárdica e inflamación, generando por un lado la presentación clínica de congestión y o bajo gasto cardíaco, y por el otro favoreciendo la perpetuación de la pérdida o disfunción de miocitos viables. Cada uno de estos fenómenos genera ya sea una manifestación clínica, un signo, o una alteración bioquímica, que como vemos es muy variada, pero la mayoría de ellas ha sido relacionada con peor pronóstico a corto y largo plazo. Probablemente, las dos que concentren el mayor interés son el dosaje de BNP/ProBNP y la troponina. Incluso, recientemente se le ha dado particular énfasis al empleo combinado de un marcador de sobrecarga ventricular, como el BNP/ProBNP, y uno de daño miocítico, como las troponinas.

14.  Cual es la estrategia actual para el manejo de esta condición?

Es importante considerar que la IC descompensada debe ser vista con una óptica diferente del concepto habitual. En general, se aceptaba que la admisión por esta entidad se debía principalmente a una falla en el control del paciente, a problemas en el tratamiento y al incumplimiento de las medidas higiénico-dietéticas. De esta forma, una descompensación representaba sólo un mayor riesgo durante la internación, sin alterar el curso de la enfermedad, y muchas veces era considerada un proceso “pasivo” en la historia natural. Sin embargo, a la luz de los datos epidemiológicos actuales, incluyendo evidencias del empeoramiento de las alteraciones neurohumorales pre-existentes, y la detección de destrucción miocítica durante estos episodios, se demostró que luego de la internación, existe alto riesgo a largo plazo, lo cual se asocia con mayor tasa de rehospitalización, y por ende un incremento progresivo del riesgo. Este nuevo concepto considera que una descompensación es un fenómeno “activo” de inestabilidad, y como tal requiere una estratificación de riesgo y una conducta agresiva. Esto explica porqué muchos de los estudios actuales de intervención se dirijan a este subgrupo.

Las estrategias terapéuticas son multiples, y están resumidas en el cuadro. Existen además nuevas opciones para esta condición, como el nesiritide (BNP sintético) con efecto fundamentalmente vasodilatador y natriurético; el levosimendan, un agente inotrópico cuyo mecanismo de acción principal es aumentar la sensibilidad de la troponina C por el calcio (sin empleo del receptor adrenérgico); y los antagonistas de la vasopresina, como el tolvaptan, con efecto diurético potente, pero particularmente de agua libre, lo que ha sido demostrado individuos con ICD, y que actualmente está siendo evaluado en un estudio multicéntrico de mortalidad. Finalmente no debemos olvidar que una hospitalización por ICD representa una oportunidad única para aplicar las estrategias terapéuticas, por lo que deberíamos dirigir la mayor parte del esfuerzo hacia una participación activa de los cuidados de salud a optimizar las indicaciones previas al alta, incluyendo una serie de pautas conductuales, lo que permitirá reducir el riesgo futuro de estos enfermos.

Octubre 2004.