Charla con Expertos

Dislipidemias

Dr. Gerardo D. Elikir Vocal del Consejo de Ateroesclerosis y Trombosis Prof. Dr Pedro Cossio. Sección Lípidos Fundación Favaloro.

Preguntas

1- ¿Nos puede resumir las indicaciones de tratamiento farmacológico en los pacientes de acuerdo a los diferentes niveles de riesgo?

2- ¿Qué sustitutos de la enfermedad aterosclerótica se pueden utilizar en la práctica clínica? ¿Qué peso tienen estos en la decisión de tratamiento farmacológico?

3- ¿Cómo se encara en la actualidad el tratamiento de HDL-C bajo?

4- ¿Cómo se encara en la actualidad el tratamiento de las dislipidemias combinadas?

5- El tratamiento de las dislipidemias en el paciente diabético 2, ¿qué objetivos terapéuticos debe alcanzar? ¿Cómo se iniciaría la terapéutica? ¿El ácido nicotínico tiene contraindicaciones en estos pacientes?

6- Los beneficios del tratamiento con estatinas en los pacientes con síndrome coronario agudo que se ha demostrado en el PROVE IT, ¿pueden trasladarse a los pacientes con enfermedad coronaria crónica estable?

7- Costo beneficio del tratamiento farmacológico en pacientes añosos. ¿Existe una edad límite de tratamiento?

8- ¿Las estatinas tienen su beneficio independientemente de las dosis utilizadas?

9- ¿Existen diferencias reales entre las diferentes estatinas que existen en el mercado?

 

Respuestas

1- ¿Nos puede resumir las indicaciones de tratamiento farmacológico en los pacientes de acuerdo a los diferentes niveles de riesgo?

Esta pregunta aborda el tema de la relación entre la intensidad del tratamiento preventivo y el riesgo basal del sujeto. Un concepto que guía las intervenciones preventivas es el de adecuar la intensidad del tratamiento al riesgo del sujeto. Para calcularlo, se han desarrollado distintas tablas de estimación del riesgo coronario, basadas en los datos de grandes estudios epidemiológicos. Sin embargo, a medida que fueron apareciendo nuevas evidencias cambió la categorización del riesgo y se han ido publicando las actualizaciones de las tablas. Recientemente el Consenso Argentino de Aterosclerosis y Trombosis publicó una guía de “Evaluación, diagnóstico y tratamiento de los factores lipídicos que modifican el riesgo cardiovascular” (1). Leer

Esta guía incluye tabla y una clasificación del riesgo que reúne y actualiza otras similares publicadas anteriormente. La clasificación del Consenso podría resumirse en cinco categorías de riesgo: muy alto, alto, moderadamente alto, moderado y bajo (tabla 1).

Tabla 1. Relación entre las categorías de riesgo, las metas de LDL-C y los valores de inicio de tratamiento (modificada de ref. 1 y 2).

Riesgo muy alto: sujetos con enfermedad coronaria previa y alguna de las siguientes condiciones: presencia de diabetes mellitus tipo 2, presencia de factores de riesgo no controlados (Ej.: tabaquismo, componentes del SM), durante un evento coronario agudo.

Riesgo alto: sujetos cuyo riesgo en general es mayor del 20% a 10 años. Comprende el antecedente de enfermedad coronaria previa (IAM, angina, revascularización coronaria), otras formas de enfermedad aterosclerótica (enfermedad arterial periférica, aneurisma de aorta abdominal, enfermedad arterial carotídea que incluye enfermedad vasculocerebral o estenosis arterial carotídea, aterosclerosis subclínica) y otras condiciones clínicas que confieren un riesgo equivalente al de la enfermedad coronaria establecida, como la presencia de diabetes mellitus tipo 2 o de múltiples factores de riesgo que confieren una probabilidad de eventos coronarios >20%, calculada mediante tablas de estimación de riesgo.

Riesgo moderadamente alto: sujetos con múltiples factores de riesgo (dos o más) cuya probabilidad de eventos coronarios a 10 años, calculada mediante tablas de estimación de riesgo, está comprendida entre el 10% y el 20%.

Riesgo moderado : sujetos con múltiples factores de riesgo (dos o más) cuya probabilidad de eventos coronarios a 10 años, calculada mediante tablas de estimación de riesgo, es menor del 10

Riesgo bajo : sujetos con menos de dos factores de riesgo. Estos sujetos usualmente tienen una probabilidad de eventos coronarios calculada mediante tablas de estimación de riesgo, menor al 10%, y por lo general no es necesario calcularlo.

Abreviaturas: CTEV: cambios terapéuticos del estilo de vida., LDL-C: colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad.

 

Me gusta aclarar que dentro de la categoría de riesgo bajo está incluido un grupo de sujetos, que pueden denominarse de riesgo óptimo o basal. En este grupo se incluyen individuos sin factores de riesgo identificables, que además de tener sus valores de PA, lípidos, glucemia, etc., en rango normal, llevan un estilo de vida saludable: peso adecuado, nutrición correcta, actividad física suficiente y tabaquismo ausente.

Como se ve en la tabla 1, las metas de tratamiento están dirigidas a disminuir el LDL-C, porque sobre la base de la consistencia de los datos clínicos, se considera el objetivo primario del tratamiento hipolipemiante. Los objetivos secundarios del tratamiento son el HDL-C y los triglicéridos. Otros objetivos incluyen a la apolipoproteína B, al no-HDL-C (colesterol aterogénico) y a las partículas remanentes, aunque sus metas no están establecidas de manera tan precisa como las del LDL-C

Tabla 2. Objetivos terapéuticos del tratamiento hipolipemiante (adaptada de ref. 3 y 4).

LDL-C: colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad, HDL-C: colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad, TG: triglicéridos, ApoB: apolipoproteína B, principal constituyente proteico de las lipoproteínas aterogénicas (LDL, VLDL, IDL y otras), No-HDL-C: colesterol no-HDL. Representa el colesterol transportado por las principales lipoproteínas aterogénicas que contienen apoB (LDL, VLDL, IDL). Se calcula restando el HDL-C del colesterol total (no-HDL-C = CT - HDL-C)

 

2- ¿Qué sustitutos de la enfermedad aterosclerótica se pueden utilizar en la práctica clínica? ¿Qué peso tienen estos en la decisión de tratamiento farmacológico?

Si bien en general se ha visto que los sujetos que padecen un evento coronario tienen factores de riesgo (5), la necesidad de buscar nuevos sustitutos, ya sea factores de riesgo emergentes, estudios de imágenes, biomarcadores, etc., se apoya en la ocurrencia de enfermedad coronaria en sujetos de aparente bajo riesgo. En un estudio de nuestro grupo, por ejemplo, se encontró que dos de cada tres sujetos clasificados de bajo riesgo por la tabla del ATP III tenían alteraciones de la ecoestructura arterial, evaluada por medio de una ecografía carótido-femoral (6)

Figura 2. Riesgo estimado por ATP III (ordenadas) y hallazgos ecográficos (abscisas) en sujetos dislipidémicos (datos de archivo).

Se observa en la figura que hay sujetos de bajo riesgo (menor al 10%, en el eje vertical) a los que se les detectó algún tipo de alteración de la ecoestructura arterial (corresponde a los puntos de las categorías EIM, placa y AS, en el eje horizontal). Cada punto puede representar uno o más sujetos.AS: aterosclerosis subclínica EIM: espesor del complejo íntima-media ³ 0,8 mm Placa: presencia de placa aterosclerótica

La presencia de aterosclerosis subclínica así evaluada podría ser un predictor de riesgo (7).

Una herramienta eficiente en la consulta diaria es la evaluación de los individuos utilizando las tablas de estimación de riesgo, que puede la del Consenso argentino, la del ATP III u otras. Para utilizar un sustituto hay que considerar si tiene valor aditivo a la evaluación de riesgo y si su utilización es costo-efectiva. Hay numerosos estudios bioquímicos y de imágenes disponibles para su utilización como sustitutos de la enfermedad aterosclerótica, pero solo en unos pocos ha sido evaluada su utilidad clínica. Las diferentes guías de tratamiento de los factores de riesgo valoran su uso de manera distinta (3, 8, 9). Mi recomendación en el caso individual es utilizar la ecografía vascular para recategorizar a los sujetos de riesgo intermedio (dos o más factores de riesgo) hacia alto riesgo, si se demuestra la presencia de ateromatosis subclínica. Próximamente es probable que se busque alcanzar la doble meta de LDL-C + PCR ultrasensible y en ese momento será de utilidad la medición de este último biomarcador y la utilización de otros estudios.

 

3- ¿Cómo se encara en la actualidad el tratamiento de HDL-C bajo?

El HDL-C se correlaciona fuerte e inversamente con el riesgo de enfermedad coronaria (10). El abordaje de la disminución del HDL-C se enfoca desde la perspectiva de la evaluación del riesgo y se considera una meta secundaria del tratamiento hipolipemiante, después del LDL-C. Es más frecuente que la disminución del HDL-C sea debida a causas secundarias como la hipertrigliceridemia, el sobrepeso y el tabaquismo

Tabla 3. (Tomada de ref. 10)

Por esta razón las modificaciones terapéuticas del estilo de vida se indican en primer lugar para este trastorno.

Dado que es un objetivo secundario del tratamiento hipolipemiante después de alcanzar las metas de LDL-C, cuando llegue el momento de decidir el uso de fármacos, nos encontraremos con sujetos que ya están siendo tratados con una estatina por su LDL-C, y que persisten con HDL-C bajo a pesar de este tratamiento. Cabe aclarar que, si bien no es su principal efecto, las estatinas elevan el HDL-C, pero que algunas lo elevan más que las otras

Tabla 4. Características farmacodinámicas de las estatinas (modificada de ref. 11 y 12).

Se han considerado los valores de eficacia correspondientes a las dosis de 40 mg de cada una de las estatinas.

De persistir la disminución del HDL-C en un sujeto que está tratado con alguna estatina, se puede adicionar ácido nicotínico, combinación probada en el estudio HATS (13), o un fibrato distinto del gemfibrozil. Esta combinación debe ser utilizada con precaución.

Por suerte la disminución aislada del HDL-C, cuando no es secundaria a otra causa (tabaquismo, hipertrigliceridemia, etc.) es muy infrecuente. En esos casos para normalizar el perfil lipídico podemos utilizar ácido nicotínico sólo, gemfibrozil sólo o la combinación de ambos fármacos. En sujetos con LDL-C promedio y HDL-C bajo también existe la posibilidad de usar una estatina para disminuir el riesgo, estrategia probada en el estudio AFCAPS/TexCAPS (14).

 

4- ¿Cómo se encara en la actualidad el tratamiento de las dislipidemias combinadas?

Al igual que en el caso de la disminución del HDL-C, los sujetos con dislipidemias combinadas (elevaciones simultáneas de colesterol y de triglicéridos) deben tratarse teniendo en cuenta que el objetivo del tratamiento hipolipemiante es la prevención de los eventos cardiovasculares. Las elevaciones moderadas de triglicéridos (hasta 500 mg/dl) son causadas más frecuentemente por sobrepeso, sedentarismo, diabetes mellitus tipo 2, ingesta excesiva de alcohol y de hidratos de carbono (tabla 5) y los cambios terapéuticos del estilo de vida son una parte esencial del tratamiento. La terapéutica farmacológica de un sujeto con dislipidemia combinada debe comenzar con un fármaco hipocolesterolemiante, de preferencia una estatina.

 

Tabla 5. (Tomada de ref. 10).

En este caso utilizaría las estatinas más eficaces, que son las que tienen mayor eficacia hipotrigliceridemiante (tabla 4).

Una característica de los sujetos con dislipidemia combinada es que tienen también lipoproteínas enriquecidas en triglicéridos en circulación, que son independientemente aterogénicas y esto se pone de manifiesto con el aumento de VLDL-C (colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad). A los fines prácticos, la reducción del no-HDL-C (LDL-C + VLDL-C + IDL-C) es un objetivo secundario en estos sujetos, una vez que se ha controlado el LDL-C (10). De persistir el no-HDL-C por encima de 30 mg/dl de la meta de LDL-C, se puede adicionar al tratamiento con estatinas, un fibrato distinto del gemfibrozil o se puede adicionar ácido nicotínico. Los suplementos de aceite de pescado (en forma de nutracéuticos), también son fármacos útiles, especialmente en sujetos con antecedentes de enfermedad coronaria, así como los inhibidores de la absorción de colesterol. En sujetos con triglicéridos elevados se deben evitar los secuestrantes de sales biliares.

 

 

5- El tratamiento de las dislipidemias en el paciente diabético 2, ¿qué objetivos terapéuticos debe alcanzar? ¿Cómo se iniciaría la terapéutica? ¿El ácido nicotínico tiene contraindicaciones en estos pacientes?

La dislipidemia típica del sujeto portador de diabetes tipo 2 se denomina dislipidemia aterogénica y presenta hipertrigliceridemia, disminución del HDL-C y modificaciones cualitativas de las LDL, con predominancia de partículas pequeñas y densas. Pero debe tenerse en cuenta que un sujeto portador de diabetes tipo 2 además puede tener otro perfil lipídico. Y debe tenerse en cuenta también que la dislipidemia, y otras condiciones como la hipertensión arterial, son aterogénicas porque la diabetes europat es una condición aterogénica per se . El riesgo de un sujeto portador de diabetes tipo 2 es alto y la disminución del LDL-C es la primera modificación lipídica que podemos implementar para reducir este riesgo elevado. Los otros objetivos del tratamiento hipolipemiante no difieren con respecto a los sujetos no diabéticos y perfil lipídico similar, aunque la Asociación estadounidense de Diabetes (ADA) propone alcanzar valores algo más altos de HDL-C (tabla 2).

El tratamiento comienza con la prescripción de los cambios terapéuticas del estilo de vida, adaptados a la condición del sujeto. La farmacoterapia se inicia con estatinas hasta alcanzar la meta de LDL-C (tabla 1). Elegiría una estatina de alta eficacia si el sujeto tuviera también hipertrigliceridemia. En caso de no alcanzar las metas se puede aumentar la dosis de la estatina e intensificar la terapéutica hipoglucemiante, si persisten las elevaciones de triglicéridos. Ulteriormente, se puede adicionar un fibrato diferente de gemfibrozil o ácido nicotínico. También puede ser de utilidad el agregado de suplementos de aceite de pescado como segundo o tercer fármaco hipolipemiante o de un inhibidor de la absorción de colesterol. Si el sujeto portador de diabetes ya tiene europatía se deben extremar las precauciones con los hipolipemiantes y sus combinaciones, por lo que el esquema cambia (15).

El ácido nicotínico no está contraindicado en los sujetos portadores de diabetes tipo 2 y se ha utilizado con eficacia y seguridad (16). Es más, su uso en estos sujetos junto a una estatina puede normalizar el perfil lipídico y mejorar la composición de las lipoproteínas. Sin embargo debe tenerse en cuenta que el ácido nicotínico disminuye la sensibilidad a la insulina y aumenta su secreción por las células pancreáticas (17). Así, en los sujetos que utilizan este fármaco debe medirse la glucemia con regularidad para detectar cambios clínicamente significativos.

 

6- Los beneficios del tratamiento con estatinas en los pacientes con síndrome coronario agudo que se ha demostrado en el PROVE IT, ¿pueden trasladarse a los pacientes con enfermedad coronaria crónica estable?

Sí. El uso de estatinas ha demostrado disminuir el riesgo en sujetos con enfermedad coronaria tanto en la etapa aguda como cónica. De hecho los primeros ensayos que utilizaron estatinas en sujetos con enfermedad coronaria los incluyó en la etapa crónica (18-20). Los estudios PROVE-IT junto con el MIRACL y el LIPS, evaluaron el uso de estatinas en síndromes coronarios agudos, y dieron además los primeros pasos del camino hacia la terapia hipolipemiante intensiva. Haciendo un poco de historia, durante los años 90's los hipolipemiantes se utilizaron en regímenes de eficacia moderada y sujetos con elevaciones marcadas del colesterol. Posteriormente, se pasó a utilizarlos en regímenes de alta eficacia y sujetos cuyo colesterol no era necesariamente muy alto. Este cambio mostró que no se conoce hasta ahora un valor de LDL-C por debajo del cual no se obtengan beneficios con una ulterior reducción de sus niveles, modificando el concepto de la década pasada que proponía la existencia de una relación LDL-C / eventos tipo curva con umbral e incluso con forma de “J”.

Sin embargo, en estas consideraciones respecto de efectividad y de eficacia hay que tener en cuenta también los aspectos de eficiencia y de seguridad a largo plazo. Lo que no se puede trasladar del PROVE-IT y de otros ensayos, es que la tolerancia a las altas dosis de estatinas utilizadas en esos estudios “cortos”, sea la misma en estudios “largos” o en la práctica clínica.

 

7- Costo beneficio del tratamiento farmacológico en pacientes añosos ¿Existe una edad límite de tratamiento?

La mayor parte de los eventos coronarios ocurren en personas añosas. El costo de la enfermedad cardiovascular es elevado y cerca del 80% se gasta en hospitalizaciones y en la pérdida de productividad y morbimortalidad que acarrea (21). Del lado opuesto, el costo de un programa preventivo dirigido a corregir la dislipidemia se debe mayormente a los fármacos. El costo de la farmacoterapia puede ser compensado parcialmente con la reducción de los costos directos e indirectos de la enfermedad coronaria (22). Los tratamientos suelen tener una relación costo / efectividad, una medida de costo que se utiliza para evaluar la utilidad de un tratamiento desde el punto de vista económico, más favorable cuanto mayor es el riesgo de un sujeto. Como la edad aumenta el riesgo de los individuos, cabría esperar que la terapéutica hipolipemiante sea también costo-efectiva en los sujetos añosos. Cuando se analizó la reducción de LDL-C en individuos mayores de 65 años sobre la base de los datos del ensayo 4S, la relación costo / efectividad se situó dentro de los parámetros aceptados para las intervenciones médicas (23).

Hay que considerar también la edad biológica del sujeto y no se debe excluir de tratamientos probados a una persona sólo por su edad. Una serie de consideraciones especiales están previstas en el ATP III para las personas mayores de 65 años (10).

 

8- ¿Las estatinas tienen su beneficio independientemente de las dosis utilizadas?

La evaluación de los beneficios de las estatinas en los ensayos clínicos se ha hecho utilizando dosis específicas que en general se mantienen a lo largo del estudio, por lo que es difícil probar si utilizadas en otras dosis el efecto sería el mismo. De cierta manera contraria a esta idea, las recomendaciones sobre el uso de hipolipemiantes se expresan en términos de metas y no de dosis. Últimamente surgió un concepto que en alguna medida enlaza estos dos conceptos y es que cuando se utiliza una estatina debe hacerse en dosis tales que la reducción del LDL-C obtenida mediante su uso alcance el 30%-40%, para garantizar que se obtengan los beneficios del tratamiento

 

 

Tabla 6. Dosis de las estatinas disponibles requerida para alcanzar una reducción del LDL-C aproximada del 30% al 40% (tomada de ref. 2).

Las estatinas tienen efectos que son independientes del colesterol, principalmente debido a que disminuyen la síntesis de mevalonato. El mevalonato, además de ser un precursor de la síntesis del colesterol, es convertido por las células en compuestos isoprenoides como el geranilo y el farnesilo. La prenilación de proteínas regula procesos involucrados en la señalización, diferenciación y proliferación celular (24). Afecciones como el cáncer, la osteoporosis, las fracturas y la demencia podrían ser modificables por las estatinas por efectos que exceden los esperables a la mera disminución del colesterol. Algunos de estos efectos podrían ser independientes de las dosis utilizada.

 

9- ¿Existen diferencias reales entre las diferentes estatinas que existen en el mercado?

Las estatinas difieren en su farmacocinética, en su farmacodinamia y en la eficacia clínica. Las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas son la base de la diferencia clínica, aunque no siempre se han podido predecir todos sus efectos a partir del conocimiento de las características farmacológicas. Por tal motivo, y aunque se consideran una clase de fármacos que comparte muchos de sus efectos, para la elección de una estatina en la práctica clínica conviene contemplar las tres características enunciadas al principio.

Las características farmacocinéticas se exponen en la tabla 7 y se pueden tomar en cuenta al considerar los efectos adversos y las interacciones con otros fármacos.

 

Tabla 7. Principales características farmacocinéticas de las estatinas (tomada de ref. 1).

CYP: citocromo P450

 

Las características farmacodinámicas de las estatinas son útiles para orientar la elección de una droga sobre la base del perfil lipídico individual. Las más eficaces pueden utilizarse en dosis menores para conseguir los mismos efectos y además son las más eficaces para disminuir los niveles de triglicéridos (tabla 4).

Finalmente, los ensayos de eficacia clínica nos permiten confirmar la utilidad de cada una de las drogas y dosis utilizadas.

Bibliografía

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18- Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89.

19- Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JM, Wun C-C, Davis BR, Braunwald E, for the Cholesterol And Recurrent Events Trial Investigators. The Effect of Pravastatin on Coronary Events After Myocardial Infarction in Patients With Average Cholesterol Levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9.

20- The Long-Term Intervention With Pravastatin In Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of Cardiovascular Events and Death With Pravastatin In Patients With Coronary Heart Disease and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.

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22- Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K, et al. Cholesterol lowering and use of healthcare resources: results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Circulation 1996;95:1796-802. Citado en 30.

23- Schwartz JS, Boccuzzi SJ, Murria JF, et al. Cost effectiveness of LDL-C reductions in Medicare managed care CHD patients: implications from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) J Am Coll Cardiol 1997;29(Suppl. A):226. Citado en 30.

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